Una proteína de transporte defectuosa en el cerebro puede desencadenar una epilepsia grave

Basándose en los datos de los proyectos insignia RESOLUTE y REsolution, recientemente finalizados, los científicos del Centro de Investigación de Medicina Molecular del CeMM de la Academia Austriaca de Ciencias (Austria) han estudiado exhaustivamente la función y la estructura del transportador de membrana SLC13A5, investigando experimentalmente 38 variantes mutantes.

Sus hallazgos, publicados en 'Science Advances' arrojan nueva luz sobre los mecanismos de esta enfermedad y sientan las bases para futuras investigaciones sobre la epilepsia y otros trastornos.

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El citrato es esencial para el metabolismo y el desarrollo neuronal. Una proteína transportadora de membrana, llamada SLC13A5, desempeña un papel fundamental en este proceso y se ha relacionado previamente con una forma particularmente grave de encefalopatía epiléptica.

En concreto, el citrato, el ion con carga negativa del ácido cítrico, es un componente clave en el metabolismo celular. En el ciclo del ácido cítrico -a menudo denominado el *centro* del metabolismo celular-, las sustancias orgánicas se descomponen para generar energía química, a la vez que se producen diversos precursores para la biosíntesis de ácidos grasos y moléculas de señalización esenciales que participan en la inflamación y el desarrollo celular.

En las neuronas, el citrato desempeña un papel especialmente importante. Como neuromodulador, influye en la actividad neuronal y, por lo tanto, está presente en concentraciones relativamente altas en el líquido cefalorraquídeo. Por consiguiente, las neuronas expresan altos niveles del transportador SLC13A5 para facilitar la captación de citrato.

Cuando este transportador no funciona completamente, puede provocar el trastorno del transportador de citrato SLC13A5, una forma grave de epilepsia asociada con un desarrollo cerebral deficiente (denominada científicamente encefalopatía epiléptica del desarrollo, EED). Esta afección está causada por mutaciones en el gen SLC13A5.

Sin embargo, hasta ahora, se sabía poco sobre qué mutaciones están implicadas, cómo afectan la función molecular del transportador y cómo influyen en la progresión de la enfermedad.

Para abordar esta brecha de conocimiento, los científicos del Centro de Investigación de Medicina Molecular CeMM de la Academia Austriaca de Ciencias aplicaron una técnica denominada "escaneo mutacional profundo" (DMS), que analizó el efecto de casi diez mil mutaciones genéticas diferentes en la función de la proteína transportadora SLC13A5.

El conjunto de datos se enriqueció aún más mediante análisis computacionales de la estabilidad proteica, y se seleccionaron 38 variantes mutadas de SLC13A5 para su investigación experimental. Este enfoque reveló varios mecanismos moleculares vinculados a la manifestación de la enfermedad, como las diferencias en los niveles de producción del transportador en las neuronas, su localización precisa en la membrana celular y la velocidad real de transporte de citrato.

"Con estos resultados, pudimos identificar y caracterizar variantes patógenas del transportador SLC13A5", explica el coautor principal Wen-An Wang, resumiendo los principales hallazgos del estudio. "Además, mediante el análisis computacional de las variantes mutantes, evaluamos la estabilidad de la proteína en diferentes conformaciones y establecimos un índice de conservación evolutiva para todas las variantes", añade el coautor principal Evandro Ferrada, actualmente en la Universidad de Valparaíso, Chile.

"Nuestro trabajo destaca la importancia de investigar sistemáticamente los efectos de las variantes genéticas. Especialmente en enfermedades raras como la deficiencia del transportador de citrato SLC13A5, un tipo específico de epilepsia, este enfoque nos ayuda a descubrir los mecanismos moleculares de la enfermedad", enfatiza el autor principal, Giulio Superti-Furga del del CeMM.

"Al mismo tiempo, obtenemos información valiosa sobre el impacto de las variantes que también se presentan en la población general, un paso importante hacia una comprensión más completa de la diversidad genética y su impacto en la salud humana".

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