El análisis transcriptómico y genético sugiere un papel de la disfunción mitocondrial en la esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno a menudo devastador, caracterizado por déficits cognitivos persistentes e idiopáticos, así como por delirios y alucinaciones. Se ha asociado con un desarrollo anómalo del sistema nervioso y con un desequilibrio entre excitación e inhibición en la corteza prefrontal. A nivel molecular, la esquizofrenia presenta una heredabilidad moderada y una complejidad genética considerable.
Se han identificado cientos de genes de riesgo, que abarcan un panorama heterogéneo dominado por loci que confieren un riesgo relativamente pequeño. Los análisis bioinformáticos de las asociaciones genéticas señalan un conjunto limitado de neuronas, principalmente neuronas corticales excitatorias, aunque otros análisis también sugieren la relevancia de los astrocitos y la microglía. Con el objetivo de comprender el papel de los distintos tipos celulares en la esquizofrenia y descubrir alteraciones etiológicamente relevantes específicas de células, este estudio integró análisis genético con secuenciación de ARN de núcleo único (RNA-seq) en 536,618 núcleos obtenidos de muestras post mortem de la corteza prefrontal dorsal (áreas de Brodmann 8/9) de 43 personas con esquizofrenia y 42 controles neurotípicos. No se encontraron diferencias significativas en la abundancia de tipos celulares.

La expresión génica en neuronas excitatorias intratelencefálicas de las capas 2-3 mostró la mayor cantidad de transcripciones diferencialmente expresadas y, junto con las neuronas excitatorias de capas profundas, concentró la mayor parte del riesgo genético para la esquizofrenia. La mayoría de las diferencias en la expresión génica se observaron en tipos celulares específicos y estuvieron dominadas por transcripciones disminuidas. Estas transcripciones reducidas estaban enriquecidas en conjuntos génicos relacionados con transporte transmembrana, función mitocondrial, plegamiento de proteínas y señalización célula a célula, mientras que las transcripciones aumentadas estaban enriquecidas en procesos de procesamiento de ARN, como el empalme (splicing) en neuronas. El análisis de redes de co-regulación identificó 40 programas relevantes para la esquizofrenia distribuidos en 13 tipos celulares.

Un programa génico compartido en gran medida entre subtipos neuronales, astrocitos y oligodendrocitos mostró un enriquecimiento significativo en riesgo de esquizofrenia, lo que respalda un papel etiológico de la alteración en la modificación de proteínas, el transporte iónico y la función mitocondrial. Estos resultados son en gran medida consistentes con los análisis de locus cuantitativos de expresión génica por tipo celular y asociaciones transcriptómicas a nivel genómico. Además, los resultados de la secuenciación de ARN de célula única, particularmente la disfunción mitocondrial, convergieron en varios puntos con los resultados proteómicos y de secuenciación de ARN de lectura larga obtenidos de las mismas muestras.

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Nuestro estudio integra el análisis genético con la transcriptómica para revelar nuevas alteraciones etiológicamente relevantes y específicas de tipos celulares en la esquizofrenia.

Declaración de conflicto de intereses
PFS es accionista y consultor de Neumora Therapeutics.

Comentario editorial sobre el artículo "Transcriptomic and genetic analysis suggests a role for mitochondrial dysregulation in schizophrenia"

El reciente estudio de Bast et al. (2025) representa un avance significativo en la comprensión de la esquizofrenia al integrar análisis genéticos y transcriptómicos para identificar alteraciones específicas en tipos celulares del cerebro. Utilizando secuenciación de ARN de núcleo único en más de 500,000 núcleos del córtex prefrontal dorsolateral de pacientes con esquizofrenia y controles neurotípicos, los autores encontraron que las neuronas excitatorias, particularmente las de las capas 2-3 y profundas, muestran una expresión génica diferencial notable, con una predominancia de transcripciones disminuidas relacionadas con funciones mitocondriales y transporte iónico.

Además, el estudio destaca la participación de astrocitos y oligodendrocitos en programas génicos asociados al riesgo de esquizofrenia, sugiriendo que la disfunción mitocondrial no se limita a las neuronas. Estos hallazgos se corroboran con análisis de loci de expresión génica y asociaciones transcriptómicas a nivel de célula única, así como con datos proteómicos y de secuenciación de ARN de lectura larga, fortaleciendo la hipótesis de que la disfunción mitocondrial es un componente etiológico clave en la esquizofrenia.

La implicación de múltiples tipos celulares en estas alteraciones sugiere una complejidad mayor en la patogénesis de la esquizofrenia, donde la interacción entre diferentes células cerebrales podría desempeñar un papel crucial. Este enfoque multidimensional ofrece una perspectiva más integradora de la enfermedad, alejándose de modelos centrados exclusivamente en las neuronas.

En conclusión, el trabajo de Bast et al. proporciona evidencia robusta de que la disfunción mitocondrial, compartida entre diversos tipos celulares del cerebro, está estrechamente vinculada al riesgo genético de esquizofrenia. Estos hallazgos abren nuevas vías para la investigación de biomarcadores y el desarrollo de terapias dirigidas a restaurar la función mitocondrial en poblaciones celulares específicas.

Referencia: Bast L, Yao S, Martínez-López JA, et al. Transcriptomic and genetic analysis suggests a role for mitochondrial dysregulation in schizophrenia. medRxiv. 2025.03.14.25323827; https://doi.org/10.1101/2025.03.14.25323827.

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