Endocannabinoides, depresión y resistencia al tratamiento

Antecedentes

La depresión es un trastorno altamente prevalente y heterogéneo, con consecuencias personales, sociales y económicas significativas. Uno de los principales desafíos actuales es la depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés), que pone en evidencia las limitaciones de los abordajes centrados únicamente en la modulación monoaminérgica.

Ante la falta de eficacia de los antidepresivos convencionales en un número creciente de pacientes, las guías clínicas recomiendan con mayor frecuencia intervenciones no monoaminérgicas, entre ellas las técnicas de neuromodulación y los agentes glutamatérgicos, cuyo mecanismo de acción es distinto.

Pese a su heterogeneidad, estas terapias parecen converger en vías finales compartidas, diferentes de las que median la acción de los antidepresivos clásicos. Dentro de estas vías, el sistema endocannabinoide (ECS) ha emergido como un regulador crítico del estado de ánimo y un posible mediador de los efectos antidepresivos.

Objetivo y métodos

Esta revisión narrativa sintetiza la evidencia preclínica y clínica sobre el papel del ECS en la depresión y analiza su posible implicación en diversos tratamientos no monoaminérgicos que han demostrado eficacia en TRD.

Resultados

Los hallazgos indican que múltiples intervenciones —físicas y farmacológicas— influyen en componentes del ECS:

- Neuromodulación: tanto la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) como la terapia electroconvulsiva (ECT) incrementan los niveles de los endocannabinoides anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), correlacionándose con la mejoría clínica.

- Agentes glutamatérgicos y serotoninérgicos: el ketamina y la esketamina modulan los receptores CB1 y otros objetivos del ECS, contribuyendo a sus efectos rápidos y sostenidos.

- Psicodélicos: la psilocibina restaura niveles de 2-AG y aumenta la expresión de receptores CB1 en regiones cerebrales relacionadas con el estado de ánimo, mientras que el LSD modula de forma más amplia el endocannabinoidoma, especialmente en la corteza prefrontal y el hipocampo.

Conclusiones

La evidencia sugiere que la modulación del ECS podría constituir un mecanismo unificador a través del cual diferentes intervenciones no monoaminérgicas ejercen efectos antidepresivos en la TRD. Esto posiciona al ECS como un objetivo terapéutico prometedor, con el potencial de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para personas que no responden a los abordajes convencionales.

En conjunto, estos hallazgos abren una vía hacia una psiquiatría de precisión, donde la interacción entre ECS y terapias innovadoras podría guiar la personalización de intervenciones y mejorar el pronóstico de pacientes con depresión resistente.

Resumen modificado por Cibermedicina

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