La ausencia de la función TAAR1 aumenta la excitabilidad inducida por metanfetamina de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal e impulsa el consumo excesivo de metanfetamina

La metanfetamina (MA) es un potente psicoestimulante que puede ejercer tanto efectos gratificantes como aversivos, cuyo equilibrio parece determinar la variación en el consumo voluntario de MA. Comprender los factores genéticos subyacentes a la sensibilidad a estos efectos es fundamental para desarrollar tratamientos eficaces contra el abuso de MA.

La actividad de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal está implicada en el procesamiento de recompensas. En este estudio, se realizó electrofisiología de patch-clamp en células enteras en neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal de ratones con alto o bajo consumo de MA, correspondientes a alta o baja sensibilidad a la recompensa inducida por MA.

Los ratones MADR (Methamphetamine Drinking) incluyen dos líneas:

- MAHDR (MA High Drinking, alta sensibilidad a la recompensa por MA)

- MALDR (MA Low Drinking, baja sensibilidad a la recompensa por MA)

La MA es un agonista del receptor asociado a trazas aminas 1 (TAAR1). Los ratones MAHDR son homocigotos para una mutación en el gen Taar1, Taar1m1J, que codifica un TAAR1 no funcional. En cambio, los MALDR poseen al menos una copia del alelo de referencia Taar1+, que codifica un TAAR1 funcional.

Estudios previos con ratones MAHDR-Taar1+/+ modificados mediante CRISPR-Cas9, en los que el alelo mutado fue sustituido por Taar1+, confirmaron que la ausencia de función de TAAR1 es clave para el aumento del consumo de MA y la sensibilidad a su recompensa.

En este estudio, los registros electrofisiológicos muestran que la MA reduce la actividad de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal en los ratones MALDR, pero no en los MAHDR. Sin embargo, en presencia de antagonistas de autorreceptores serotoninérgicos, la MA potencia la actividad neuronal en MAHDR, pero no en MALDR. Esta potenciación se elimina en los ratones knock-in que expresan TAAR1 funcional, los cuales, además, no presentan consumo excesivo de MA, en consonancia con una disminución de la sensibilidad a la recompensa por MA observada anteriormente.

Dado que la MA es también un sustrato del transportador de serotonina (SERT), se evaluó si este transportador es necesario para la potenciación inducida por MA en ausencia de TAAR1 funcional. La administración de fluoxetina, un inhibidor del SERT, bloqueó la potenciación inducida por MA en los ratones MAHDR y MAHDR-Taar1m1J/m1J.

Conclusión

La función de TAAR1 regula directamente la sensibilidad a la recompensa inducida por MA y el consumo de MA, actuando como modulador clave de la actividad serotoninérgica en el rafe dorsal a través de su interacción con el transportador de serotonina. Estos hallazgos destacan el potencial terapéutico de modular la vía TAAR1-SERT en el tratamiento del trastorno por uso de metanfetaminas.

Resumen modificado por Cibermedicina

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